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CDH1基因突变是HDGC的核心驱动因素，相关分子机制与临床管理策略的系统总结为疾病管理与新型治疗探索提供了全景式视角。

（GC）是全球高发且致死率居高不下的恶性肿瘤，临床诊疗仍面临巨大挑战。其中，遗传性弥漫型胃癌（HDGC）作为典型的遗传易感综合征，其核心致病因素是CDH1基因的胚系突变。CDH1编码的E-钙黏蛋白（E-cadherin）在维持细胞黏附和组织完整性中发挥关键作用，一旦突变将导致细胞连接受损，促进肿瘤细胞脱落与浸润，从而显著增加弥漫型胃癌（DGC）的发生风险。HDGC因早期缺乏典型表现，大多数患者确诊时已属进展期，预后不良。因此，深入阐明其遗传基础对于优化早期检测、精准风险评估及靶向干预策略探索具有重要意义。近期发表的一篇综述文章系统梳理了HDGC的最新研究进展，阐述了CDH1突变相关的分子机制，并结合临床实践探讨了诊断标准、基因检测及携带者的管理策略（如监测、预防性胃切除和家族遗传咨询等）。同时，文章也梳理了CDH1功能缺失对多条信号通路的影响及其潜在治疗靶点，为未来改进HDGC的预防与治疗提供了新的方向[1] 。本文将对该综述的重点内容加以整理，以供读者参考。

图1 文章标题

CDH1基因突变的生物学特性

CDH1基因位于染色体16q22.1，编码E-cadherin蛋白，该蛋白作为一种钙依赖性黏附分子，介导细胞间黏附，从而维持上皮组织的完整性与极性，并参与胚胎发生及组织稳态等多种生物学过程。此外，E-cadherin还参与调控影响细胞增殖和分化的信号通路，E-cadherin的缺失在多种中被证实，且常与上皮–间质转化（EMT）相关，增强肿瘤细胞迁移与侵袭能力，促进肿瘤转移。

E-cadherin的表达亦受表观遗传调控，如启动子甲基化，可导致蛋白水平下降并促进多种癌症进展。携带CDH1胚系致病突变的个体GC发生风险显著升高。CDH1突变形式多样，常见的包括：1.错义突变：约占28%，导致蛋白错误折叠或功能受损；2.无义突变：产生截短蛋白，引起E-cadherin功能丧失；3.移码突变：改变阅读框，生成异常或截短蛋白；4.剪接位点突变：干扰mRNA剪接，产生不稳定或定位异常的蛋白。此外，杂合性缺失（LOH）、启动子区甲基化和拷贝数变异（CNV）亦可导致E-cadherin表达下降或缺失，进一步促进DGC等肿瘤的发生与进展。

HDGC的临床特征与管理策略

HDGC是由CDH1基因种系突变引起的典型癌症易感综合征，其显著特征在于DGC和乳腺小叶癌（LBC）风险显著升高：男性可达42%–70%，女性为33%–56%。由于缺乏特异性早期症状，多数患者确诊时已属进展期，治疗选择受限。国际胃癌联合协会（IGCLC）已制定用于识别高风险家族的临床标准，强调具有GC或LBC家族史的个体进行CDH1基因突变检测的重要性。研究显示，符合标准的家族中约25%–30%可检测到致病性CDH1突变，而其外显率高达70%–80%，凸显了其临床危害。然而，并非所有检出的变异均具明确致病性，如何解读基因检测结果并进行精准风险评估，仍是遗传咨询的重要挑战。对于确诊突变携带者，临床普遍建议采取积极管理策略，包括定期随访及预防性措施。尤其是预防性全胃切除术（PTG），尽管伴随手术风险和生活质量影响，仍被认为是降低胃癌风险的最有效干预；此外，女性携带者还应自35岁起接受MRI及乳腺X线摄影等强化筛查，以降低LBC的漏诊风险。

预防性全胃切除和非手术管理

对于CDH1致病突变携带者，PTG被广泛视为降低DGC发生风险的唯一有效措施。研究显示，超过九成无症状携带者在PTG切除标本中可发现隐匿的印戒细胞癌（SRCC）灶。基于疾病侵袭性和监测局限性，指南通常建议患者于18–40岁间接受手术，但具体时机需结合年龄、生育计划、家族史及心理准备等综合考量。尽管PTG显著降低胃癌风险，术后患者仍可能经历营养缺乏、体重下降及生活质量下降等问题，但长期随访提示大多数个体可逐渐适应并恢复较稳定状态。对于拒绝或推迟手术的携带者，强化的内镜随访成为替代选择，常需每年行多点活检以尽可能提高早期癌灶检出率。然而，DGC亚黏膜浸润及病灶隐匿性使得监测敏感性有限，漏诊风险显著，同时患者亦需长期承受反复检查与癌症焦虑的心理负担。因此，如何在预防性手术与非手术管理间实现个体化平衡，仍是临床实践中的重要挑战。

分子机制与发病机制

CDH1突变导致的E-cadherin功能缺失是HDGC的重要分子基础，其主要后果是细胞间黏附破坏和EMT的激活，使癌细胞获得迁移与侵袭能力，该过程常受Snail、Slug等转录因子调控。此外，E-cadherin缺失还通过p120-catenin积累和RhoA/Rac1信号激活影响细胞骨架和运动性，并与整合素信号交互，进一步增强侵袭和转移潜能。研究显示，E-cadherin缺陷的肿瘤常伴随整合素β1上调，与高度侵袭性和不良预后相关。除遗传因素外，环境因素亦在发病中发挥重要作用。可诱导CDH1启动子甲基化并通过炎症反应加剧信号通路紊乱，从而促进癌变；而高盐、低水果蔬菜等饮食模式则可增加氧化应激与炎症，进一步叠加遗传易感的风险。总体来看，CDH1突变引发的分子通路失衡与环境因素的协同作用，共同推动了胃癌的发生与进展。

新兴研究与治疗策略

近年来，围绕E-cadherin功能恢复的多种治疗策略逐渐受到关注。研究显示，小分子药物如pizotifen可上调E-cadherin表达，从而抑制GC细胞的增殖与侵袭；基因编辑技术（如CRISPR-Cas9）则为直接修复CDH1突变或调控相关信号通路提供了新的可能。同时，基于合成致死的研究亦揭示了新的靶向方向，例如E-cadherin低表达细胞对多激酶抑制剂dasatinib表现出更高的敏感性。在免疫治疗方面，部分HDGC患者具有较高的肿瘤突变负荷（TMB），提示其或可从PD-1/PD-L1抑制剂中获益。然而，E-cadherin缺失不仅破坏细胞黏附，还会重塑肿瘤微环境，导致免疫细胞浸润和免疫抑制表型的改变，这既可能成为免疫治疗的突破口，也可能限制其疗效。基于此，联合治疗逐渐成为研究热点，例如将免疫检查点抑制剂与恢复E-cadherin功能或靶向其下游通路的药物联合应用，以期实现协同效应。总体而言，从小分子药物到基因编辑，再到免疫联合方案，多维干预策略正为CDH1突变相关GC的精准治疗开辟新的方向。

总结与展望

综上所述，HDGC是一类由CDH1基因突变驱动的遗传性癌症综合征，因其侵袭性强、隐匿性高而给早期发现与临床管理带来挑战。深入理解其遗传基础与分子机制，并提升对高危人群的风险识别与筛查能力，将为HDGC的精准管理和预后改善奠定坚实基础。

参考文献：

[1]Samardali M, et al. A Comprehensive Literature Review of the CDH1 Mutation and Its Role in Gastric Cancer. Cureus. 2025 May 30;17(5):e85072.

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审批编号：CN-167803 过期日期：2026-09-10

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